Dossier n. 81/2003 - Indicazioni all'utilizzo della FDG-PET in oncologia. Analisi critica della letteratura scientifica

Premessa

Il presente documento - commissionato al CeVEAS di Modena dall’Agenzia sanitaria regionale (ASR) della Regione Emilia-Romagna - riassume le prove scientifiche disponibili relativamente all’utilizzo appropriato della tomografia ad emissione di positroni (FDG-PET) in oncologia.

La PET è una tecnologia di medicina nucleare che permette una diagnostica per immagini non invasiva mediante lo studio di processi metabolici negli organismi viventi e delle alterazioni in essi indotte da parte di differenti patologie. A differenza della tomografia assiale computerizzata (TAC) e della risonanza magnetica nucleare (RMN), che forniscono essenzialmente informazioni sulla struttura anatomica, la PET fornisce immagini e permette di quantificare funzioni biochimiche o fisiologiche. Questo tipo di informazioni è potenzialmente assai utile poiché le alterazioni funzionali causate da patologie precedono l’insorgenza di alterazioni strutturali; al fine di una estensione dell’esame nella maggior parte dei pazienti, deve comunque essere valutato il suo impatto clinico.

L’interesse crescente per il potenziale diagnostico e le applicazioni cliniche della PET richiede quindi uno sforzo mirato a favorire una sua introduzione appropriata nella pratica clinica e a definire contestualmente il volume dell’offerta e i bisogni assistenziali relativi al suo utilizzo.

L’ASR ha commissionato al CeVEAS una valutazione critica delle raccomandazioni esistenti a livello nazionale e internazionale che – dopo essere stata discussa e confrontata con un panel multidisciplinare comprendente gli utilizzatori della procedura (medici nucleari) e i clinici coinvolti nel management dei pazienti oncologici (oncologi medici, internisti e pneumologi) – potesse rappresentare la base per definire indirizzi relativi alle priorità d’uso e di ricerca clinica in un settore in così rapido sviluppo.

Il rapporto è stato elaborato a partire dalla letteratura cosiddetta secondaria e terziaria (rispettivamente, revisioni sistematiche e rapporti di technology assessment), e solo in assenza di questi primi due tipi di fonti informative sono stati analizzati gli studi clinici primari. Questo documento è aggiornato agli studi pubblicati fino al settembre 2002 e verrà rivisto con frequenza semestrale per incorporare i nuovi studi che verranno via via pubblicati.

Metodologia per la produzione del rapporto

Le tappe che hanno scandito la produzione del rapporto sono state:

• formulazione dei quesiti cui il documento doveva rispondere;
• ricerca della letteratura secondaria (revisioni sistematiche, meta-analisi) e terziaria (rapporti di technology assessment, rapporti di coverage) sull’argomento e, solo laddove questa non fosse disponibile, ricerca degli studi primari relativi all’utilizzo della PET in diversi tumori. È stata utilizzata la banca dati Medline e sono stati consultati tutti i siti delle agenzie di technology assessment aderenti al INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment). Infine sono state consultate le bibliografie di tutti i rapporti identificati con la suddetta strategia;
• identificazione di un panel multidisciplinare composto – oltre che da esperti del CeVEAS - da tre medici nucleari, tre oncologi medici, un internista, un pneumologo e un esperto di organizzazione sanitaria;
• condivisione dei criteri metodologici per l’analisi della letteratura e del tipo di neoplasie sulle quali concentrare l’analisi;
• stesura di una prima bozza del documento da parte del gruppo di coordinamento;
• discussione e condivisione della prima bozza di documento con il panel multidisciplinare;
• stesura del documento finale dopo aver individuato alcuni indicatori di monitoraggio.

Una fase importante del confronto e della discussione tra gruppo di coordinamento e panel multidisciplinare è stata dedicata alla definizione dei criteri attraverso cui classificare le indicazioni cliniche all’uso della PET. Il consenso è stato raggiunto sul seguente schema definitorio, la cui filosofia generale è presentata in Figura 1. 

Indicazioni appropriate

Si hanno indicazioni appropriate quando gli studi disponibili soddisfano tutte e tre le seguenti condizioni:

• esistono prove affidabili che la PET ha una performance diagnostica migliore (in termini di sensibilità e specificità) rispetto alle tecniche convenzionali;
• le informazioni ottenute dall’esame PET sono capaci di influenzare il comportamento clinico;
• queste informazioni sono, verosimilmente, in grado di influenzare l’outcome del paziente attraverso l’applicazione di interventi di documentata efficacia o la non esecuzione di interventi che risulterebbero inefficaci o dannosi.

Indicazioni di appropriatezza non ancora sufficientemente dimostrata

In questa categoria sono stati specificati 2 sottogruppi definiti sulla base del tipo di studi disponibili:

a) è stata documentata una migliore performance diagnostica (in termini di sensibilità e specificità) della PET rispetto alle tecniche convenzionali considerate come gold standard, senza tuttavia prove di un impatto sul comportamento clinico e quindi sull’outcome;

b) quando non sono disponibili almeno due studi indipendenti di adeguata numerosità e qualità sulla performance del test, anche se esistono i presupposti clinici per una potenziale applicazione della PET.

Indicazioni inappropriate

Quando ci si trova di fronte a situazioni cliniche nelle quali lo stato della malattia è tale che nessuna ulteriore informazione diagnostica modificherebbe il comportamento terapeutico, oppure i dati disponibili indicano una performance del test non migliore rispetto alla diagnostica tradizionale.

Una volta concordato questo schema interpretativo è stata completata l’analisi della qualità metodologica, della completezza informativa e dei risultati quantitativi della letteratura secondaria e terziaria pubblicata nel periodo gennaio 1999 – settembre 2001, e dove necessario di quella primaria pubblicata nel periodo gennaio 1995 – settembre 2002.  

Risultati generali

Qualità e completezza degli studi disponibili

I rapporti di technology assessment e le revisioni sistematiche disponibili concordano nel rilevare una scadente qualità metodologica degli studi primari. L’analisi critica condotta per la stesura di questo rapporto ha inoltre evidenziato carenze metodologiche nella esecuzione anche di alcune revisioni sistematiche e meta-analisi.

Le principali carenze riscontrate riguardano:

• conduzione degli studi primari (casistiche piccole e criteri di selezione non adeguatamente esplicitati; variabilità nell’uso del reference standard rispetto ai quali la performance diagnostica della PET (sensibilità, specificità) è stata valutata);
• completezza del reporting;
• errori metodologici nella conduzione di review e meta-analisi (incompleta identificazione degli articoli primari, incompleta esplicitazione dei criteri di inclusione ed esclusione degli studi, utilizzo di metodi statistici inappropriati per la sintesi dei dati degli studi primari).

Inoltre non sono stati identificati studi che abbiano direttamente - e in modo controllato - valutato l’impatto dell’uso della PET su outcome clinici, mentre solo in una minoranza degli studi è stato valutato (e talvolta con metodologia non chiara) l’impatto terapeutico dell’utilizzo della procedura. Le neoplasie per le quali è stata valutata la validità metodologica e le indicazioni sono:

• neoplasie polmonari,
• neoplasie mammarie,
• neoplasie del colon retto,
• melanoma,
• gliomi e tumori cerebrali,
• neoplasie di testa e collo,
• neoplasie dell’esofago,
• linfomi,
• neoplasie dell’ovaio,
• neoplasie della cervice,
• neoplasie dello stomaco e gastro-esofagee,
• sarcoma,
• neoplasie della tiroide,
• neoplasie della prostata,
• neoplasie del rene,
• neoplasie delle cellule germinali.

Sintesi delle indicazioni

Prima di passare alla presentazione dettagliata delle singole indicazioni è importante ribadire che - per ciascuna delle aree cliniche considerate - esse si riferiscono a un “paziente medio”. Resta alla responsabilità individuale del singolo clinico indicare le ragioni che possono rendere un determinato paziente differente rispetto al paziente medio cui si riferisce l’indicazione formulata dal gruppo di lavoro che ha redatto questo documento. Nella tavola riassuntiva sono riportate le indicazioni alla PET suddivise per tipologia di appropriatezza sulla base degli studi disponibili in letteratura.

Box 1. Elenco delle indicazioni alla PET raggruppate per grado di appropriatezza

Indicazioni appropriate

• Pazienti affetti da carcinoma polmonare non microcitoma operabile dopo esecuzione di TAC, al fine di completare lo staging.
• Pazienti con noduli polmonari solitari di dimensione sup eriore a 1 cm.
• Pazienti affetti da tumore esofageo potenzialmente operabile con la diagnostica standard al fine di c ompletare lo staging.
• Pazienti affetti da linfoma di Hodgkin nei quali la stadiazione tradizionale e i fattori prognostici indicherebbero l’uso di radioterapia o regimi chemioterapici meno intensi di quello standard (MOPP o ABVD).
• Pazienti affetti da linfomi di Hodgkin nei quali sia necessaria una valutazione della malattia minima residua dopo terapia di prima linea.
• Pazienti affetti da linfomi non Hodgkin ad alta o intermedia malignità nei quali sia necessaria una valutazione della malattia minima residua dopo terapia di prima linea.
• Pazienti affetti da carcinoma del colon retto con lesioni metastatiche potenzialmente operabili.
• Pazienti affetti da carcinoma del colon retto con sospetto clinico di recidiva (aumento marker tumorali e/o referto TAC dubbio).
• Pazienti con tumori delle cellule germinali nello studio della malattia minima residua dopo chemioterapia.

Indicazioni di appropriatezza non ancora sufficientemente dimostrata
Categoria a)

• Pazienti affetti da melanoma con lesioni metastatiche potenzialmente operabili.
• Pazienti affetti da metastasi linfonodale del collo nei quali con i mezzi diagnostici tradizionali non è possibile identificare il tumore primitivo.
• Pazienti con elevati livelli di tireoglobulina e I 131 negativo nell’identificazione delle recidive.
• Pazienti con neoplasia dell’ovaio con sospetta recidiva (Ca 125 elevato) e TAC negativa.
• Pazienti affetti da neoplasia della cervice uterina localmente avanzata per la pianificazione dell’estensione del campo da irradiare.
• Pazienti con neoplasia dello stomaco che con le tecniche diagnostiche standard sarebbero operabili con intento radicale.

Categoria b)

• Pazienti con tumore polmonare non microcitoma già trattato come esame di ri-stadiazione dopo TAC che documenta lesione potenzialmente operabile al fine di ottenere conferma diagnostica.
• Pazienti con sospetta recidiva di tumore della mammella dopo negatività con i mezzi di diagnostica tradizionale.
• Pazienti affetti da melanoma ad alto rischio come esame di staging sistemico.
• Pazienti affetti da glioma sottoposti a radioterapia per la diagnosi differenziale tra recidiva e necrosi post-radioterapica.
• Pazienti affetti da tumore primitivo del distretto testa-collo nella stadiazione delle metastasi linfonodali.
• Pazienti affetti da tumore primitivo del distretto testa-collo nello studio della malattia residua e delle recidive.
• Pazienti affetti da tumore esofageo nello studio delle recidive.
• Pazienti affetti da linfomi non Hodgkin ad alto/intermedio grado di malignità a scopo di stadiazione iniziale.
• Pazienti affetti da linfomi non Hodgkin ad alto/intermedio grado di malignità a scopo di re-staging.
• Pazienti affetti da tumore del colon retto come esame di staging al fine di valutare l’operabilità del paziente.
• Pazienti affetti da sarcoma dei tessuti molli nello studio delle recidive viscerali.
• Pazienti affetti da tumori a cellule germinali nella valutazione della risposta precoce al trattamento.

Indicazioni inappropriate

• Pazienti con tumore polmonare non microcitoma con metastasi a distanza.
• Pazienti con tumore polmonare non microcitoma come esame di follow up o ri-stadiazione (a parte l’eccezione riportata nel gruppo “di appropriatezza non ancora sufficientemente dimostrata, categoria b”).
• Pazienti con carcinoma polmonare bronchiolo-alveolare.
• Pazienti con linfoma di Hodgkin nella stadiazione della malattia avanzata.
• Pazienti con linfoma di Hodgkin nel follow up/re-staging di routine.
• Pazienti con linfoma non Hodgkin a basso grado di malignità.
• Pazienti con carcinoma del colon retto nel follow up/re-staging di routine.
• Pazienti affetti da melanoma come esame di staging loco-regionale e nel follow up.
• Pazienti con tumore primitivo del distretto testa-collo nel follow up/re-staging di routine.
• Pazienti con tumore della mammella nella diagnosi del tumore primitivo, nello staging e valutazione risposta alla terapia.
• Pazienti con glioma per lo studio del grading.
• Pazienti con tumori neuro-endocrini.
• Pazienti con neoplasia dell’ovaio nella stadiazione e nel follow up in pazienti asintomatici.
• Pazienti con neoplasia della prostata nella diagnosi, nella stadiazione, studio delle recidive e nel follow up.
• Pazienti con neoplasia del rene nella diagnosi, nella stadiazione, studio delle recidive e nel follow up.
• Pazienti con neoplasia della tiroide captante lo I 131 nella stadiazione e nello studio delle recidive.
• Pazienti con neoplasia dell’endometrio nella stadiazione e nel follow up.
• Pazienti con neoplasia della vescica nella diagnosi, nella stadiazione, studio delle recidive e nel follow up.
• Pazienti con sarcoma dei tessuti molli nella diagnosi e nel follow up.
• Pazienti con neoplasia gastrica nella ri-stadiazione e follow up.

Aree di sviluppo di progetti di ricerca clinica

Il rapporto contiene inoltre una iniziale indicazione delle aree che dovrebbero essere considerate prioritarie per l’avvio di programmi di ricerca clinica. L’indicazione di queste aree deve tuttavia considerarsi essenzialmente esemplificativa e dovrà essere approfondita in una fase successiva, eventualmente coinvolgendo un panel di esperti a rappresentatività nazionale. È infatti opinione condivisa tra i membri del panel che un eventuale programma di ricerca clinica sulla PET potrebbe utilmente essere proposto dalla Regione Emilia-Romagna nell’ambito del prossimo programma nazionale di ricerca sanitaria. In linea generale, programmi di ricerca andrebbero avviati nelle seguenti situazioni:

• i dati disponibili, pur avendo dimostrato la maggiore accuratezza della PET rispetto alle procedure diagnostiche standard, non sono in grado di dimostrare l’impatto dell’esame sul management del paziente;
• la performance del test non è ancora definitivamente accertata (da almeno due studi indipendenti di adeguata numerosità) ma esistono i presupposti clinici per una potenziale applicazione della PET.

Fermo restando che questo aspetto del lavoro andrà ulteriormente approfondito qualora l’Agenzia sanitaria regionale concordi sulla utilità di procedere a una individuazione più specifica dei temi di ricerca, le aree sin qui identificate come prioritarie sono:

• pazienti affetti da melanoma con lesioni metastatiche potenzialmente operabili;
• pazienti affetti da metastasi linfonodale del collo nei quali, con i mezzi diagnostici tradizionali, non è possibile identificare il tumore primitivo;
• pazienti con sospetta recidiva di tumore della mammella dopo negatività con i mezzi di diagnostica tradizionale;
• pazienti affetti da tumore del colon retto come esame di staging pre-operatorio.

Indicatori di monitoraggio

Sulla base delle indicazioni riportate al precedente paragrafo “Sintesi delle indicazioni” di questo documento, sono stati definiti alcuni indicatori di monitoraggio che possono costituire la base per attività di audit clinico. Tali indicatori, elencati di seguito, sono finalizzati a valutare la percentuale di esami svolti secondo indicazioni appropriate – sia sul totale che per ciascuna delle singole indicazioni – e i tempi di attesa. Si tratta di:

• percentuale di esami FDG-PET effettuati secondo le indicazioni appropriate rispetto al totale degli esami FDG-PET eseguiti;
• percentuale di esami FDG-PET effettuati per ciascuna delle indicazioni appropriate rispetto al totale degli esami FDG-PET eseguiti nell’ambito di quella patologia;
• tempi di attesa (in giorni) per l’effettuazione degli esami PET in ciascuna delle indicazioni considerate appropriate.

Primo audit delle richieste di esame PET

Allo scopo di valutare l’applicabilità dei criteri messi a punto nell’ambito della preparazione di questo rapporto e di iniziare la raccolta di informazioni sulla appropriatezza d’uso della PET in Emilia-Romagna, nel periodo gennaio-giugno 2002 è stato realizzato un primo audit su una casistica consecutiva di pazienti sottoposti a esame PET presso il servizio dell’Arcispedale S. Maria Nuova di Reggio Emilia.

Complessivamente è emerso che dei 452 pazienti per i quali era stata richiesto un esame PET nel periodo oggetto dello studio, circa un terzo (38,7%) rientrava in una delle indicazioni giudicate appropriate, l’8% nelle indicazioni di appropriatezza non ancora dimostrata, categoria a) e 19% categoria b), mentre un quarto circa dei casi (26,1%) rientrava nelle indicazioni inappropriate. Quasi un caso su dieci (8,4%) non è risultato classificabile in nessuna delle indicazioni previste in quanto appartenente a una neoplasia non considerata dal presente documento o comunque non classificabile sulla base delle informazioni cliniche raccolte.